Szukanie odpowiedzi na pytania dotyczące rzadkich nowotworów jest jak poszukiwanie igły w stogu siana. Trudność stanowi już znalezienie dostatecznej liczby przypadków danej choroby, które dawałaby reprezentatywną grupę do poddania analizie. Z pomocą przychodzi nowoczesna technologia informatyczna. W warszawskim Centrum Onkologii-Instytucie im. M. Skłodowskiej-Curie od blisko trzech lat działa platforma analityczna ONKO.SYS. Pomaga naukowcom skutecznie wyszukiwać informacje i analizować bogate zbiory danych o pacjentach chorych na nowotwory. I to jest tylko jeden z przykładów jej wykorzystania. Potencjał jest znacznie większy.

Dr hab. n. med. Magdalena Kowalewska z Pracowni Badań Translacyjnych w Zakładzie Onkologii Molekularnej i Translacyjnej w warszawskim Centrum Onkologii-Instytucie specjalizuje się w poszukiwaniu biomarkerów w nowotworach żeńskiego układu rozrodczego. Biomarkery to różnego typu cząsteczki występujące w tkankach lub płynach ustrojowych, które mogą dostarczyć informacji o stanie pacjenta, np. czy w jego organizmie rozwija się nowotwór. Ich analiza może wspierać diagnostykę, monitorowanie procesu leczenia, ustalanie rokowania, a co za tym idzie – podejmowanie decyzji terapeutycznych przez klinicystów.

Od pewnego czasu niezastąpionym narzędziem wykorzystywanym w prowadzonych przez dr hab. Magdalenę Kowalewską pracach badawczych jest uruchomiona przed blisko trzema laty platforma informatyczna ONKO.SYS. „W ostatnim czasie w biologii dokonał się ogromny postęp w obszarze metodycznym. Dokonanie odkrycia na światowym poziomie, przeprowadzenie badań i publikacja ich wyników, jest praktycznie niemożliwe bez udziału bioinformatyka. Co więcej, obecnie dostępne wielkoskalowe metody badawcze, takie jak globalna proteomiczna ocena poziomu białek w próbkach, czy badanie obecności mutacji z zastosowaniem sekwencjonowania nowej generacji sprawiają, że naukowcy czasem nawet nie stawiają bardzo konkretnych hipotez badawczych. Badanie próbek metodami wielkoskalowymi i analiza statystyczna uzyskanych danych pozwalają sformułować hipotezę albo nawet kilka hipotez” – mówi dr hab. Magdalena Kowalewska.

Weźmy, przykładowo, przeprowadzone w Centrum Onkologii-Instytucie badanie wielkoskalowe (z wykorzystaniem mikromacierzy), które ujawniło, że pewien typ nowotworów powinien być dzielony na trzy podtypy histopatologiczne. Wykazała to nienadzorowana analiza statystyczna uzyskanych danych. Niedługo później, te czysto biologiczne wyniki, zostały potwierdzone przez innych badaczy w oparciu o obserwacje kliniczne, a Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) przyjęła podział na określone podtypy. „Początkowo mogło wydawać się, że nasza praca była badaniem podstawowym. Potwierdziło ono jednak istnienie podtypów histopatologicznych, których obecność wiąże się z różnym przebiegiem choroby. To z kolei naturalnie oznacza, że postępowanie terapeutyczne powinno uwzględniać diagnozę podtypu. Ponadto, w pewnych sytuacjach poszukuje się nie nowych sposobów leczenia, ale przesłanek, które pozwolą na odstąpienie od obowiązujących rodzajów terapii, co pozwoli na uniknięcie okaleczających zabiegów, w przypadku nowotworów narządu rodnego – na przykład na zachowanie płodności.” – dodaje prof. Magdalena Kowalewska.

W ostatnim czasie w biologii dokonał się ogromny postęp w obszarze metodycznym. Dokonanie odkrycia na światowym poziomie, przeprowadzenie badań i publikacja ich wyników, jest praktycznie niemożliwe bez udziału bioinformatyka.

Przełomowe rozwiązanie – platforma ONKO.SYS

ONKO.SYS to nowoczesna platforma informatyczna, która wspiera prowadzenie badań naukowych nad nowotworami. Jej budowa, zrealizowana ze środków Programu Operacyjnego Innowacyjna Gospodarka (POIG, 2007 – 2013), pozwoliła na integrację różnorodnych zasobów danych zgromadzonych w Centrum Onkologii – Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie. Pomysłodawcą projektu i współtwórcą przedsięwzięcia jest prof. dr hab. n. med. Magdalena Chechlińska, kierownik Zakładu Immunologii Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Uruchomienie w końcu 2015 r., stanowiącej jeden z fundamentów ONKO.SYS hurtowni danych zasilanej danymi z systemu szpitalnego obsługującego Centrum, wzbogaconej naukowymi bazami danych tworzonymi przez lata przez poszczególnych naukowców, oznaczało poprawę jakości i dostępności danych. Z kolei zaawansowane narzędzia analityczne umożliwiły wielopłaszczyznową analizę danych, w tym eksplorację tekstów zawartych w milionach notatek lekarskich.

Elektroniczny system szpitalny HIS (Hospital Information System) działa w Centrum Onkologii-Instytucie od wielu lat. Logika jego działania koncentruje się jednak na pojedynczym pacjencie. Z czasem uzupełniony został o elementy finansowe i funkcjonalności związane z analizami ekonomicznymi. Z naukowego punktu widzenia kluczowe jest wyszukiwanie informacji pod kątem określonych założeń badawczych, np. konkretnych rozpoznań, objawów, wyników leczenia i innych parametrów. Realizacja tego zadania w systemie HIS była praktycznie niemożliwa. W hurtowni danych znajdują się zanonimizowane, ulepszone, oczyszczone i powiązane dane, które są dostępne dla naukowców i mogą być poddawane analizie.

„Naukowcy mają do wyboru szereg różnych narzędzi. Niektóre bardzo proste, intuicyjne, inne – dające szerokie możliwości analityczne, ale wymagające dodatkowej wiedzy i doświadczenia analitycznego, bowiem dobór odpowiednich filtrów i parametrów w znaczny sposób wpływa na wynik analiz. W naszym przypadku wiele cennych danych zgromadzonych jest w formacie tekstowym i można by je analizować dostępnymi w ONKO.SYS narzędziami do text miningu. Analizy za pomocą text miningu to najwyższy poziom badań” – ocenia prof. Magdalena Chechlińska i dodaje, że „niestety brakuje nam fachowców, którzy mogliby w pełni ten potencjał wykorzystać”.

Najbardziej powszechne obecnie użycie ONKO.SYS to dobór grup pacjentów do badań. Niektórzy użytkownicy uruchomili nawet 300 scenariuszy wyszukiwania grup pacjentów o określonych parametrach.

Naukowcy mają do wyboru szereg różnych narzędzi. Niektóre bardzo proste, intuicyjne, inne – dające szerokie możliwości analityczne, ale wymagające dodatkowej wiedzy i doświadczenia analitycznego, bowiem dobór odpowiednich filtrów i parametrów w znaczny sposób wpływa na wynik analiz.

Demokratyzacja i samoobsługa

Platforma ONKO.SYS znacznie ułatwiła naukowcom przeszukiwanie danych pacjentów i np. dobór grup badawczych. Można wyszukiwać np. pacjentów z określonymi rozpoznaniami,, którzy byli leczeni przy pomocy danego leku/schematu leczenia. Można dodatkowo określić czas wystąpienia różnych „zdarzeń” w okresie obserwacji pacjentów (np. datę operacji, danego badania, czy datę wznowy nowotworu), a do tego znaleźć powiązane wyniki badań lub notatki lekarskie. W tym aspekcie pomocne jest narzędzie MedStreamDesigner firmy Transition Technologies wdrożone w ONKO.SYS.

Z punktu widzenia biologów pracujących w obszarze medycyny, ze względu na regulacje prawne, jednym z większych problemów jest dostęp do danych klinicznych. Dzięki anonimizacji dane mogą być dostępne i można poznać losy chorych, których próbkami badań dysponują naukowcy.

„Wydobywanie danych od klinicystów, obciążonych pracą z pacjentami, bywa trudne. Bez ONKO.SYS, w którym znajdują się zanonimizowane dane, realizacja projektów trwałaby o wiele dłużej i byłaby uciążliwa. Wyobraźmy sobie, że dla analizy powiedzmy 80 chorych trzeba przewertować 80 grubych teczek informacji i następnie stworzyć tabele do dalszej analizy. Zgodnie z prawem, dostęp do danych ma klinicysta. W przypadku naszych badań staraliśmy się korzystać z pomocy klinicystów wyłącznie w przypadku, gdy nie wszystkie dane były dostępne w systemie, lub gdy trzeba było się skontaktować z rodziną, żeby poznać dalsze losy chorych” – wyjaśnia dr. hab. Magdalena Kowalewska.

Dzięki temu, planując nowe badania można przeszukać całą bazę i „wyłuskać” to, co jest interesujące. Przykładowo można dla konkretnego typu nowotworu, wyszukać dodatkowe dane, np. uściślić daty wydarzeń, czy też wg. słów kluczowych poszukiwać w notatkach lekarskich podtypów patologicznych, niepożądanych objawów itp. Błyskawicznie można sprawdzić też czy liczba pacjentów leczonych w danym okresie w Centrum Onkologii-Instytucie pozwoli na zebranie reprezentatywnej grupy i zrealizowanie badania.

Wydobywanie danych od klinicystów, obciążonych pracą z pacjentami, bywa trudne. Bez ONKO.SYS, w którym znajdują się zanonimizowane dane, realizacja projektów trwałaby o wiele dłużej i byłaby uciążliwa.

Obiecujące wyniki

W ostatnim projekcie prowadzonym przez dr. hab. Magdalenę Kowalewską narzędzia analityczne zostały wykorzystane na dwóch etapach pracy. Badanie dotyczyło poszukiwania markerów progresji rzadko występującego nowotworu, raka sromu, którego leczenie – nawet we wczesnym stadium choroby – jest okaleczające. Poszukiwano markerów, które pozwolą oszacować ryzyko progresji. Wiarygodne szacowanie takiego ryzyka pozwoliłoby na indywidualizację leczenia – w przypadku wysokiego ryzyka progresji wprowadzenie bardziej radykalnej terapii, natomiast przy niewielkim ryzyku progresji – zastosowanie leczenia oszczędzającego.

„Celem poszukiwań były białka, które różnicowały guzy uzyskane od chorych podzielonych na dwie grupy na podstawie losów pacjentek po operacji. Sprawdzaliśmy w systemie, czy i kiedy wystąpiły wznowy, czy pacjentki zmarły w wyniku progresji choroby, czy też obecnie żyją w zdrowiu. Dane z analizy molekularnej mogły zostać skorelowane z danymi klinicznymi.” – mówi prof. Magdalena Kowalewska.

Najpierw narzędzia dostępne w ONKO.SYS posłużyły do wyboru badanej grupy chorych. Dzięki systemowi można było wyszukać dane i daty, które posłużyły do analizy porównawczej wyników globalnej analizy proteomicznej (czyli dotyczącej białek) z losami pacjentów. Następnie poszukiwano białek, które różnicowały guzy uzyskane z obu grup chorych. Następnie opracowana została lista białek – potencjalnych biomarkerów rokowniczych. Poziom tych białek przeanalizowano ponownie, tym razem w większej liczbie próbek guzów i z zastosowaniem bardziej czułej metody badawczej w celu zweryfikowania ich przydatności.

Projekt formalnie dobiegł końca. Rezultaty są bardzo obiecujące. Badanie proteomiczne pozwoliło zidentyfikować białka, których rutynowa ocena przez patologów mogłaby w przyszłości wspomóc lekarzy w podejmowaniu trudnych decyzji dotyczących leczenia chorych na raka sromu: czy można odstąpić od okaleczającego leczenia, czy wręcz przeciwnie – jak najszybciej zastosować agresywną terapię.

Drugim efektem projektu, początkowo nie zakładanym, jest identyfikacja mutacji w badanych próbkach, możliwa dzięki zsekwencjonowaniu 50 różnych genów. Analiza sugeruje, że wszystkie wykryte mutacje dotyczą genów należących do jednego wspólnego szlaku biologicznego. „Co bardzo istotne, istnieją leki, które blokują ten szlak. To stanowi podstawę dla wprowadzenia nowego, celowanego typu leczenia dla tych chorych na raka sromu. To ważne odkrycie, nikt wcześniej tego nie badał. Tym ważniejsze, że w przypadku zaawansowanych postaci raku sromu nie jest dostępne żadne leczenie celowane” – wyjaśnia prof. Magdalena Kowalewska.

Dzięki systemowi można było wyszukać dane i daty, które posłużyły do analizy porównawczej wyników globalnej analizy proteomicznej (czyli dotyczącej białek) z losami pacjentów. Następnie poszukiwano białek, które różnicowały guzy uzyskane z obu grup chorych.

Nieograniczony potencjał

Innym przykładem pokazującym jak narzędzia statystyczne dostępne w ONKO.SYS wspierają prace nad terapiami przeciwnowotworowymi, może być publikacja dotycząca EMSY. To białko typu BRCA2, które ulega amplifikacji i nadekspresji w wielu sporadycznie występujących nowotworach.

Naukowcy z Zakładu Patologii Molekularnej Centrum Onkologii-Instytutu przeprowadzili badanie, które oceniało kliniczny wpływ ekspresji i polimorfizmów genów tego białka w raku jajnika na przebieg tej choroby w kontekście zastosowanego schematu chemioterapii. „Jest to pierwsze badanie tego typu. Po raz pierwszy udało się uzyskać dowody na to, że duża ilość białka EMSY jest negatywnym czynnikiem prognostycznym u chorych na raka jajnika leczonych taksanami skojarzonymi z pochodnymi platyny. Wykazaliśmy także, że wyniki leczenia mogą różnić się zależnie od pewnych zmian w genie EMSY” – wyjaśnia dr n. med. Łukasz Szafron, obecnie z Zakładu Immunologii Centrum Onkologii – Instytutu, jeden z autorów badania nad EMSY.

Koncepcji wykorzystania platformy ONKO.SYS jest o wiele więcej. Prostym pomysłem na wartościowe a niezbyt kosztochłonne prace – co niezwykle rzadkie – jest analiza danych chorych zgodnie z nowymi klasyfikacjami nowotworów. Można przeklasyfikować retrospektywne grupy chorych i sprawdzić np., w jakim stopniu nowe diagnozy miałby szanse wpłynąć na ich leczenie i ew. zmienić ich losy.

Potencjał platformy ONKO.SYS nie ogranicza się tylko do badań naukowych. Narzędzia analityczne mogą być wykorzystywane również do zarządzania działalnością leczniczą. Przeprowadzenie takiego projektu byłoby stosunkowo proste – infrastruktura już istnieje, wystarczyłoby dodanie danych oraz przygotowanie schematów raportów dla kadry menedżerskiej. „Jeden z potencjalnych obszarów wykorzystania systemu to także przeciwdziałanie zakażeniom szpitalnym. To jeden z możliwych obszarów rozwojowych, gdzie ONKO.SYS ma ogromny potencjał” – mówi Marek Frysz z SAS Institute, firmy, która dostarczyła technologie analityczne napędzające ONKO.SYS. Dzięki takiej ukierunkowanej analityce można podnieść zarówno bezpieczeństwo jak i jakość obsługi pacjentów.

Potencjał platformy ONKO.SYS nie ogranicza się tylko do badań naukowych. Narzędzia analityczne mogą być wykorzystywane również do zarządzania działalnością leczniczą.